补充29种微量元素的药(补充微量元素的药都有哪些)

硒宝 06-06 10:10 7次浏览

近期,广东省药学会发表《肠外营养临床药学共识》一文,现整理如下,供大家参考学习。

临床营养支持治疗有肠内和肠外两大途径,当胃肠功能严重障碍时,肠外营养(parenteral nutrition,PN)可以提供机体所需营养物质,促进患者康复,改善患者预后,有些患者甚至赖以生存。自 20 世纪 70 年代以来,随着营养支持治疗领域新理念的不断完善与更新,全国各地医疗机构对肠外营养的规范化管理日渐重视。

由医师、药师、营养师、护师及其他相关医疗工作者等跨学科专业技术人员组成营养支持团队(nutrition support team,NST),以标准化流程指导营养支持治疗的各个环节,优化营养相关综合管理成为临床营养支持治疗的新方向。

为推进肠外营养的规范化管理,本共识专家组通过分析肠外营养制剂的药学特点,结合肠外营养的临床应用,总结广东省各医疗机构临床药学实践经验,详细介绍营养支持药师(nutrition support pharmacist,NSP)的职能与工作要求。

肠外营养概述与肠外营养液的理化性质

肠外营养是指通过胃肠道以外的途径(即静脉途径)提供营养物质的一种方式。当患者所需要的所有营养物质均从胃肠外途径供给时,称为全肠外营养(total parenteral nutrition,TPN)。制剂学上将葡萄糖、氨基酸和脂肪乳剂混合在一起,再加入其他各种营养素,称为「全合一」系统(All-in-One,AIO)。

1988 年,美国肠外肠内营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)称之为全营养混合液(total nutrition admixture,TNA)。

1. 肠外营养混合液的组成

PN 配方 TNA 包括水、葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、电解质、多种微量元素和维生素。为了维持血浆中有效药物浓度,降低输液总量,减少污染和器材费用,某些药理营养素(如ω-3 脂肪酸、谷氨酰胺等)或药物(如胰岛素、H2 受体阻滞剂等)也可加入混合液中。所有这些添加物和添加顺序以及添加方式可能影响 TNA 的稳定性和相容性。

(1)脂肪乳

脂类是机体重要的能量底物和主要的能源储备。静脉用脂肪乳主要是以小肠乳糜微粒为模型发展而成,即为用乳化剂和机械力将微小的油滴均匀分散在水相中构成的两相体系,其粒径一般控制在 0.4~1μm。人肺部微血管直径约为 5μm,如果油滴粒径超过 5μm,肺栓塞风险增加,还可能被内皮系统免疫细胞吞噬,造成氧化反应,组织损伤。

脂肪乳一般选用卵磷脂作为乳化剂,由于磷脂分子的电离和吸附作用,油水界面上带有一定量负电荷,由于静电吸引,负电荷层外又吸引了一层正离子,油水界面双电层间的电位差使油滴之间相互排斥,电位差越大,油滴越稳定。

然而,将脂肪乳加入 TNA 后,多种因素可能影响其稳定性,导致油滴互相融合,粒径增大,这不仅阻碍了脂肪酸的有效利用,更可能发生严重不良反应,危害机体健康。

静脉用脂肪乳的主要成分是甘油三酯,其理化性质和代谢特性取决于各脂肪酸成分。根据碳链长度,脂肪酸可分为短链脂肪酸(<8 个碳原子)、中链脂肪酸(8~10 个碳原子)和长链脂肪酸(>10 个碳原子)。

根据双键数量,脂肪酸又可分为饱和脂肪酸(saturated fatty acid,SFA,无双键)、单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acid,MUFA,有一个双键)和多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA,有至少两个双键)。脂肪酸的双键数量及第一个双键位置(ω-6、ω-3 或ω-9)影响其生理作用,见表 1-1。

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目前临床常用的脂肪乳有:

a. 大豆油长链脂肪乳(long chain triglyceride,LCT):C14~24,100% 大豆油组成,含少量甘油及卵磷脂。

b. 中/长链脂肪乳(medium and long chain triglyceride,MCT/LCT):C6~24 或 C8~24,50% 中链甘油三酯和 50% 大豆油组成,含少量甘油及卵磷脂,部分制剂含抗氧化剂维生素 E。

c. 结构脂肪乳(中、长链脂肪酸位于同一分子上):C6~24,75% 混合链甘油三酯和少量 LCT、MCT 组成,含少量甘油及卵磷脂。

d. 橄榄油长链脂肪乳:C14~24,80% 橄榄油和 20% 大豆油组成,含少量甘油及卵磷脂。

e. 鱼油长链脂肪乳:C12~24,100% 鱼油组成,含少量甘油、卵磷脂及抗氧化剂维生素 E。

在选择输注脂肪乳时应综合考虑不同来源脂肪的组成,包括脂肪酸类型、各脂肪酸比例和抗氧化剂含量(PUFA 对过氧化损伤很敏感)。

其中,大豆油 LCT 可提供丰富的必需脂肪酸(essential fatty acids,EFA);MCT 分子量小,水解迅速而完全,半衰期短(仅为 LCT 的一半),肠外给予时不在脂肪组织中储存,较少发生肝脏脂肪浸润,尤其适用于因肉毒碱转运酶缺乏或活性降低而不能利用 LCT 者,且 MCT 的生酮作用高于 LCT。

为保证 EFA 供给,减少 MCT 输注时的神经毒性,MCT 常与 LCT 制成混合制剂,即物理混合的中/长链脂肪乳和结构脂肪乳。新型含橄榄油的长链脂肪乳富含大量具有生物活性的α-生育酚,可减少脂质过氧化,安全性和耐受性良好。鱼油脂肪乳富含长链ω-3 脂肪酸,是一种重要的免疫营养素(详见 1.1.6),建议与其他脂肪乳联合使用。

通过 TNA 方式输注脂肪提供能量,不仅能预防必需脂肪酸缺乏,还能减少葡萄糖摄入。但是,不同患者对不同脂肪乳的廓清能力存在差异,故其摄入量和输注速度需根据具体情况决定。不推荐高甘油三酯血症(TG>11.4 mmol/L)患者使用脂肪乳,血甘油三酯轻度升高者慎用。脂肪乳的起始输注速度应尽可能慢,并通过监测血甘油三酯水平调整。

(2)氨基酸

氨基酸是蛋白质水解后的结构单位,其共同特征是具有一个酸性的羧基(COOH)和一个碱性的氨基(NH2)共同连到一个碳原子上,分子其余部分随氨基酸的不同而不同。两性的氨基酸分子具有一定的缓冲作用,在 TNA 中对脂肪乳有一定的保护作用,但由于不同厂家不同制剂的氨基酸种类与含量不尽相同,其缓冲能力不能一概而论。

组成人体蛋白质的氨基酸有 20 种,其中 8 种为成人必需氨基酸(essential amino acid,EAA),而在一些特定情况下某些氨基酸也是必需的,即条件必需氨基酸(conditionally essential amino acid,CEAA),见表 1-2。

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复方氨基酸制剂中氨基酸的配比模式常以人乳、全蛋及血浆游离氨基酸等为依据,各种氨基酸配比模式的优劣很难对比评估。临床常用的是平衡型氨基酸溶液,含 13~20 种氨基酸,包括所有 EAA。近年来也有适用于婴幼儿、肝病、肾病及烧伤创伤等应激患者的特殊类型氨基酸溶液供临床使用,但其疗效是否优于标准的平衡型氨基酸尚缺乏足够的循证依据。

实际上,复方氨基酸制剂的研制还在不断发展,最佳氨基酸组成还未确定,且限于制剂因素,目前的氨基酸制剂常缺乏足够量的 CEAA,因此在特定情况下,CEAA 应以双肽或左旋氨基酸的方式单独添加。

通过 TNA 方式输注氨基酸提供氮源,不仅能全面高效的补充 EAA,还能间接降低氨基酸溶液渗透压,提高耐受性。值得注意的是,有些氨基酸制剂中含有电解质,需计入 TNA 供给。

(3)葡萄糖

葡萄糖是机体最主要的能量底物,是 TNA 中唯一的碳水化合物。高温或久置条件下,葡萄糖分子中的羧基(COOH)与氨基酸分子中的氨基(NH2)可能发生 Maillard 反应,使混合液变成褐色。此外,高渗的葡萄糖溶液可能使油滴间空隙消失,发生融合,影响 TNA 稳定性。

一般情况下,机体的葡萄糖代谢以有氧代谢(1mol 葡萄糖生成 36 mmol ATP)为主,在组织缺氧和需要迅速增殖细胞的情况(创伤、感染、生长)下,无氧代谢(也称糖酵解,1mol 葡萄糖生成 2mol ATP)和磷酸戊糖途径增加。糖酵解产生的乳酸可通过糖异生作用代谢成葡萄糖(消耗 6mol ATP),磷酸戊糖途径能为机体提供重要的还原产物(NADPH)和核酸。

因此,TNA 中的葡萄糖不仅能作为能量底物,还能参与机体生长、细胞再生、免疫细胞增殖和其他合成过程。

机体的所有细胞都能利用葡萄糖,部分细胞依赖葡萄糖:

a. 缺乏线粒体的细胞,如血红细胞;

b. 处于缺氧状态的细胞,如骨髓质;

c. 迅速增殖的细胞。此外,在进食或吸收后,因血脑屏障对脂肪酸渗透性低,脑部也优先氧化葡萄糖供能。

然而葡萄糖在体内的氧化作用是有限的,与机体能量消耗有关,儿童或体力活动者葡萄糖氧化速率高,住院的成年患者葡萄糖最大氧化速率为 4~5 mg/kg·min。连续静脉滴注 TNA 时,输注速度不应超过葡萄糖最大氧化速率。应激情况下,葡萄糖的转换率显著升高(2~3 倍)。

但其氧化率却不等比例增加,大量输注葡萄糖增加呼吸商(respiratory quotient,RQ,指呼吸作用所生成的 CO2 与消耗的 O2 的分子比),加重呼吸肌负担。此外,胰岛素抵抗和一些反调节激素(如儿茶酚胺、胰高血糖素、皮质醇)分泌增加也会影响葡萄糖的摄取和氧化能力。推荐危重患者 TNA 的最大输注速率为 3~4 mg/kg·min。

(4)水和电解质

水和电解质是体液的主要成分,体液平衡为机体细胞正常代谢提供所必需的内环境,也是维持机体生命及各脏器生理功能的必备条件。体液可分为细胞内液(intracellular fluid,ICF)和细胞外液(extracellular fluid,ECF),这两部分被细胞膜分开。细胞膜上存在钠泵,它将钠留在细胞外作为主要的渗透骨架,而钾被留在细胞内,平衡胞内蛋白质的负电荷。

细胞外区域可进一步分为血管内和血管外两部分,由毛细血管膜隔开,某些疾病状态能使毛细血管膜孔径增大,血浆进入组织间隙引起血容量丢失。

钠离子的主要功能是参与维持和调节渗透压,同时可加强神经肌肉和心肌的兴奋性,是细胞外液中的主要阳离子。钾离子的主要功能是参与糖、蛋白质和能量代谢,维持细胞内外液的渗透压和酸碱平衡,维持神经肌肉的兴奋性和心肌功能,是细胞内液中主要的阳离子。

镁离子的主要作用是激活 ATP 酶和其他多种酶的金属辅酶,尤其在糖原分解过程中起重要作用。钙离子在维持神经肌肉兴奋性、血液凝固、细胞膜功能、多种酶活性、一些多肽激素的分泌和活性方面都起重要作用。磷除与钙形成骨骼外,还以有机磷的形式广泛分布于体内,它是磷脂、磷蛋白、葡萄糖中间代谢产物和核酸的组成部分,并参与氧化磷酸化过程,形成 ATP 等。

根据不同电解质的体内分布特点和生理功能,必须从体外获取、丢失到体外及因疾病导致体液在体内腔隙间流动三个角度来考虑水、电解质平衡问题。

目前 TNA 中常用的电解质制剂一般均为单一制剂,主要是各种浓度的氯化钠、氯化钾、葡萄糖酸钙、硫酸镁和甘油磷酸钠等。过去也使用氯化钙和无机磷制剂,但由于两者容易产生磷酸钙沉淀,现已少用(详见 1.2.2)。

(5)维生素和微量元素

维生素和微量元素是机体有效利用能量底物和氨基酸的基础,是重要的微量营养素。它们的需要量相对较小,但不能在体内合成或合成不足,必须外源性补充。需要营养支持的患者常常已经处于微量营养素耗尽的状态,并且由于疾病因素微量营养素的需要量可能有所增加。

所有需要营养支持的患者在初期就应充分补充必需微量营养素。

维生素是必需有机微量营养素,可分为脂溶性(维生素 A、D、E、K)和水溶性(维生素 B、C)两大类。微量元素是无机微量营养素,维持机体生理功能所必需的主要有 9 种,即锌、铜、硒、铁、钼、铬、锰、碘和氟。水溶性维生素可经尿排泄,即使大量摄入也不致对人体造成损害,而脂溶性维生素和微量元素的安全剂量范围相对较窄。

目前临床上有可供 TNA 使用的复方维生素制剂和复方微量元素制剂,这些制剂每支的营养素含量可满足成人每日的正常需要量。

(6)药理营养素

药理营养素是指能够通过调节机体炎症和免疫反应发挥药理作用的营养素。目前 PN 中常用的药理营养素有ω-3 脂肪酸和谷氨酰胺等。已有许多研究探讨了ω-3 脂肪酸和谷氨酰胺在各种疾病中的治疗意义,但结果仍存在争议,且影响预后所需的最佳用药剂量和最佳用药时机仍有待进一步研究。

(7)其他药物

需要 PN 支持的患者主要是由于胃肠道功能衰竭或解剖结构破坏。肠道吸收能力下降同时影响口服药物的吸收,常需静脉给药。为降低药物治疗的复杂性,临床上可能利用 TNA 作为药物输注载体,以降低患者的容量负荷。然而,肠外营养液是含有多种营养物质的活性载体,不同药物(包括辅料)与 TNA 间的相互作用不能简单进行理论推测。

其可能存在的不相容性限制了药物的添加。除了少数经研究证实的药物如西咪替丁、雷尼替丁、胰岛素等,原则上为保证乳剂稳定应尽可能避免自行加入其他药物。如果必须在营养液中加入药物,需仔细评估体系稳定性及各组分有效性(只有治疗指数大,且理化特性合适的药物才可加入 TNA 中),并在用药过程中密切监护不良反应及药物的药理活性。

一般认为具有生物活性、半衰期短或性质不稳定如冻干制剂等均不应加入 TNA 中,已证实肝素能影响脂肪乳稳定性,禁止加入 PN,用于封管前必须冲管。

2. 肠外营养混合液的稳定性和相容性

稳定性是指各种物质维持在一定浓度范围内不降解,而相容性是指在一定时间内(包装、运输、储存和输注过程)内物质间无相互作用。肠外营养混合液成分复杂,因此必须考虑在混合及储存过程中,各营养成分的稳定性相对单一制剂可能有所下降,实际营养供给量可能不足,甚至不同营养成分之间可能发生配伍禁忌,危害患者生命健康。

以下从多个角度讨论分析影响 TNA 稳定性和相容性的因素,并总结相应的应对措施。

(1)影响脂肪乳稳定性的因素及应对措施

脂肪乳的稳定性受溶液 pH 值、氨基酸浓度、葡萄糖浓度、电解质浓度、脂肪乳脂肪酸种类及影响脂肪乳脂质过氧化的其他因素影响,详见表 1-3(各成分浓度的计算公式见附录 1)。

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(2)配伍不当产生沉淀

不相容的各种盐类混合,会产生不溶性晶体小微粒,如果直径超过 5~7μm,肺栓塞风险增加。磷酸钙沉淀和草酸钙沉淀是 TNA 中最常见的不溶性微粒。

磷和钙是人体每日必须摄入的元素,但两者却不能无限相容,磷酸氢钙(CaHPO4)是最危险的结晶性沉淀,这种沉淀可能引发间质性肺炎、肺栓塞、肺衰竭等危及生命的严重不良事件。美国已有数例患者因输入产生了磷酸钙沉淀的营养液而死亡。磷酸钙沉淀的生成除了受 TNA 中各组分浓度的影响,还与 pH 值和温度有关。

一般而言,pH 值越高,温度越高,越容易生成磷酸钙沉淀。此外,配置 TNA 的混合顺序也与磷酸钙沉淀的生成有关,规范的配置流程可以减少沉淀生成,详见 1.3。从制剂角度,氯化钙比葡萄糖酸钙较易产生沉淀,有机磷制剂(如甘油磷酸)比无机磷制剂不易产生沉淀。

草酸钙沉淀是极不稳定的维生素 C 降解成草酸后与钙离子结合而成的不溶性微粒。因此在需要给予治疗剂量的维生素 C 时,建议单独输注。

如果 TNA 中容易产生沉淀的物质同时出现,必须注意各成分的体积和浓度,不仅是最终体积和浓度,还要注意在配置过程中各个阶段各组分的浓度,如将 TNA 中钙和磷的总量严格控制在 45mEq/L 以下。

(3)维生素的降解

空气中的氧气、包装材料的空气透过率、光照等多种因素都会加速维生素的降解,尤其是一些极不稳定或极易被氧化的维生素,如维生素 A、C、E 等。其中,维生素 C 是 TNA 中极不稳定的一个成分,极易氧化,一般在混合后几分钟内就损失 10~30%,并随着时间推移含量持续下降。此外,一些制剂中的辅料也可能影响维生素的稳定性。

因此,为最大限度的减少维生素降解,应

a. 在配置完成后尽量排尽营养袋中残留的空气;

b. 有条件的话,在储存、运输及输注过程中避光;

c. 有条件的话,选用多层袋;

d. TNA 在 24 小时内使用。

(4)微量元素的相容性

关于微量元素在 TNA 中的相容性,目前了解不多,已知的微量元素沉淀有磷酸铁、半胱氨酸铜或由维生素 C 将亚硒酸盐还原为不溶性元素硒。微量元素与多种维生素的混合有潜在的较高的不相容性,由于缺乏特异的稳定性资料,目前不推荐将其同时加入营养袋中。

(5)包装材料对有效成分的吸附

常用的营养液包装材料有聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯醋酸酯(EVA)及多层袋(一般是由三层 EVA/乙烯-乙烯醇共聚物 EVOH 材料组成)。其中 PVC 袋对维生素 A 和胰岛素有较强的吸附作用。PVC 对维生素 A 的吸附性取决于维生素 A 酯的形式,一般维生素 A 醋酸酯在 PVC 袋中耗损大,而维生素 A 棕榈酸酯耗损不明显。

将胰岛素加入 PVC 袋中,3 小时后下降为原药浓度的 88%,48 小时后下降为原药浓度的 65%,但生理盐水可稍改善胰岛素的吸附。此外,环境因素(如氧气、光照、温度等)也从多方面影响 TNA 的稳定性和相容性。

3. 肠外营养液的混合配置

肠外营养混合液应在医疗机构的静脉药物配置中心(pharmacy intravenous admixture service,PIVAS)集中配置,配置区域和成品复核间的温度应控制在 20~25℃,湿度在 50%~70%。

超净工作台(又称层流空气洁净台)是肠外营养液的配置场所,配置过程应严格按照无菌操作技术进行,保证营养液安全无菌;严格执行核对制度,保证营养液准确无误;严格掌握药物的相容性和理化性质,保证营养液性质稳定。

配置操作时应注意正确的混合顺序,如钙剂和磷酸盐分别加入不同的溶液内稀释,以免发生磷酸钙沉淀;氨基酸和葡萄糖混合后检查有无沉淀和变色,确认无沉淀和变色才可加入脂肪乳。具体操作步骤为:

a. 将高渗葡萄糖或高渗盐水、电解质(除磷酸盐外)、胰岛素(胰岛素最好单独用)加入葡萄糖中;

b. 将磷酸盐加入氨基酸中;

c. 将微量元素加入另一瓶/袋氨基酸中;

d. 将水溶性维生素和脂溶性维生素混合加入脂肪乳中;

e. 将加了成分的氨基酸、葡萄糖,分别加入或经过过滤输注管滤入营养袋内,在滤入混合过程中轻轻摇动,肉眼检查袋中有无沉淀和变色等现象;

f. 确认无沉淀和变色后,将加了维生素的脂肪乳滤入营养袋内;

g. 应不间断的一次性完成混合、充袋,并不断轻摇营养袋,使之混合均匀,充袋完毕时尽量挤出袋中存留的空气;

h. 贴上营养液输液标签(注明科别、病区、床号、姓名、营养液的处方组分等基本信息)。

配置完成后需肉眼检查混合液有无分层或颜色、沉淀等变化,并再次复核药物、配置处方和标签。若有分层、颜色变化、沉淀析出,停止使用。有条件时可进行仪器检测。

执笔:杨敏(广东省人民医院主任药师)、劳海燕(广东省人民医院主任药师)、曾英彤(广东省人民医院主任药师)

成员:(按姓氏笔划为序):

王若伦(广州医科大学附属第二医院主任药师)、尹一子(广州医学院附属肿瘤医院主任药师)、卢洁文(佛山市第一人民医院主任药师)、伍俊妍(中山大学孙逸仙纪念医院副主任药师)、刘世霆(南方医院主任药师)、劳海燕(广东省人民医院主任药师)、李庆南(汕头市中心医院副主任药师)、李国豪(广州市第一人民医院主任药师)、杨敏(广东省人民医院主任药师)

吴琳(广州市第一人民医院主任药师)、吴建龙(深圳市第二人民医院主任药师)、吴晓松(华侨医院主任药师)、吴晓玲(广东省中西医结合医院主任药师)、吴新荣(广州军区广州总医院主任药师)、邱凯峰(中山大学孙逸仙纪念医院副主任药师)、何艳玲(广州市妇女儿童医疗中心主任药师)、汪燕(南方医科大学附属第三医院副主任药师)

张永明(中山大学附属第三医院主任药师)、陈孝(中山大学附属第一医院主任药师)、陈吉生(广东药学院附属第一医院主任药师)、林华(广东省中医院主任中药师)、林壮民(广东省第二人民医院副主任药师)、郑志华(广东省药学会主任药师)、唐洪梅(广州中医药大学附属第一医院主任中药师)、陶玲(中山大学附属第三医院副主任药师)

黄红兵(中山大学肿瘤防治中心主任药师)、常惠礼(清远市人民医院副主任药师)、彭伟文(中山市中医院主任药师)、曾英彤(广东省人民医院主任药师)、谢守霞(深圳市人民医院主任药师)、蔡庆群(广州中医药大学附属第一医院主任中药师)、黎月玲(广州市红十字会医院主任药师)、魏理(广州医科大学附属第一医院主任药师)

注:本文由杨敏、劳海燕、曾英彤制定,发表在广东省要学会 2015 年 12 月。

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