hpv阳性补硒（hpv阳性吃硒）

上帝会投骰子吗？ 会，起码在癌症上。时至今日，仍然没有人能够预测说：“兄弟，看你印堂发黑，胃部下垂，目测猴年马月，上帝会请你喝茶”。 癌症起因过于复杂，我们所知的不过冰山一角。然而在和上帝的这场赌博中，我们应该清楚手中的牌，如果牌很好，恭喜赢得先机，如果不好，则应该好好打。古语有言：“柏木桶熬不过破瓦罐，小心驶得万年船。” 有多少癌症患者曾后悔撸过的串，喝过的酒，熬过的夜，伤过的心，但这些离真相有多远？本文通过一项历时25年的区域性队列研究来探究原发性肝癌的成因。

启东背景

启东市地处长江入海口北侧，三面环水，形似半岛。早在1972年启东就成立了“启东肝癌防治研究领导小组”，随着启东被确认为国内外罕见的肝癌高发区，经过30多年对启东地区的流行病学调查和实验研究，已基本探究清楚启东肝癌高发的原因，形成了基本共识，即启东肝癌是在乙型肝炎病毒（HBV）感染、黄曲霉毒素（AFT）暴露、遗传因素、饮水污染和微量元素缺乏等五方面因素的协同作用下引起的。“墙倒众人推”，癌症也是如此，是在多种诱因共同作用下形成的。随着多种癌症预防措施的开展，启东现状已今非昔比，历史成云烟，而真知可以为鉴，本文无意引起地域之争。

队列介绍

启东HBV感染队列是一项基于社区的前瞻性研究，旨在调查启东原发性肝癌发病因素，那里原发性肝癌和HBV感染都极具地方性。研究从1992年5月持续到2017年2月，分别有852名和786名受试者登记进入HBsAg阳性和HBsAg阴性分队列。所有队列成员以每年一次或两次的频率接受随访，进行HBsAg、ALT、AFP和上腹部超声检测，并捐献血液和尿液样本。后来对受试者暴露的生物标记物和遗传变异标记物进行了鉴定，包括黄曲霉素，谷胱甘肽转移酶，环氧化物酶，干皮病D蛋白，p53基因249密码子突变，染色体4q杂合性缺失，HBV基因分型,以及HBV基因组中多样的X、S、C基因和P基因突变。

研究发现

01

HBV感染和原发性肝癌

截止2017年2月底，队列中共有201例原发性肝癌，肝癌占所有患癌病例65%以上（201/304）。HBV暴露组中的原发性肝癌数量显著高于HBV非暴露组，比率为12.32。其他癌种发病比率没有统计显著性（见表1）。表明HBV感染是启东原发性肝癌最重要发病因素。

表1：队列中HBsAg阳性组和阴性组原发性肝癌和其他癌种的发生比率和伤害系数

同时，研究者探究了HBV暴露组中HBeAg状态和HBV DNA负荷与原发性肝癌风险之间的关系。发现相比于HBsAg−/HBeAg−组，HBsAg+/HBeAg−组和HBsAg+/HBeAg+组原发性肝癌相对风险分别为13.25和28.05。HBV DNA在250 copy/ml以上的风险是HBV DNA 阴性者的4.78倍。血清HBV DNA在105-106copy/ml的风险最大（见表2）。

表2：原发性肝癌发病率和Cox比例风险回归模型

02

HBV基因组变异和肝癌

已知HBV基因组变异和肝癌发生有关，研究者通过血浆样本分析，发现HBV感染者中检测到HBV核心启动子区A1762T/G1764A双突变的频率很高。但是该双突变和原发性肝癌没有统计学关系。而发生在1762、1764、1766和1768核苷酸序列位置的三突变或四突变却和原发性肝癌形成有关。双突变的危险系数为0.393，三突变增加为1.861，四突变进一步增加为4.434。功能研究揭示基本核心启动子区变异导致的HCC高风险是由于HBx活性异常所致。这些结果也显示了在原发性肝癌风险中基本核心启动子区突变的累积效应。

利用来自HBV感染者和原发性肝癌患者的连续性血浆样本，研究者发现在原发性肝癌形成过程中HBV突变的时空顺序。在诊断出原发性肝癌以前，即可检测到血浆中的A1762T/G1764A, C1653T, A799G, A987G, T1055A 和pre-S 缺失等变异。这些结果为HBV突变作为肝癌预测和筛选的分子标记提供了非常有价值的信息。

03

黄曲霉素曝露、P53突变和原发性肝癌

通过巢式病例对照和队列分析，研究者对黄曲霉素在原发性肝癌流行病学中的影响进行了评估。P53基因 G249T 点突变是黄曲霉素曝露的标记物。队列中将近有50%的原发性肝癌组织中具有该突变。和组织结果一致，46.7%的患者在血浆中也检测到了该突变，并且8例患者中有4例于肝癌诊断一年前，在血浆中检测到了该突变，显示p53突变可以作为原发性肝癌早诊的分子标记。

队列介绍

●这是目前世界上持续时间最长的区域性HBV感染队列研究。为原发性肝癌病因学研究提供了连续性数据，高质量的癌症登记数据和病毒统计学分析使结果非常可信；

●该队列数据库包含了大量临床和实验信息，生物样本库目前拥有连续性血浆、白细胞和尿液样本。这些来自原发性肝癌诊断前后样本非常珍贵，为评估诊断指标提供了机会；

●尽管这不是一个大规模队列研究，但发现了201例原发性肝癌病例，满足了原发性肝癌病因学和预后研究的复杂统计学分析需求。

总结评价

1983-1987年的国家人口癌症发生调查发现，启东男性和女性原发性肝癌发生率分别为85.1人/10万和23.3人/10万，25年间，本队列中HBV感染者和非感染者原发性肝癌累计发生率分别为21.9%和1.8%，所有癌种累计发生率为27.1%和9.5%，说明癌症已是不可回避的社会问题。HBV感染者原发性肝癌数量是非感染者的12.32倍，说明HBV在肝癌形成中的重要作用，但值得注意的是，癌症的形成是多因素协同作用的结果，各因素间存在交互作用，因此该值不代表HBV感染单因素的风险，有信服力的数据还需要更大规模队列的流行病学和病因学研究。另外，该研究表明，在肝癌早筛早诊方面，血浆DNA是很有潜力的生物标记物。

附：启东肝癌防治措施和取得的成就

针对肝癌主要病因，启东实施了“防治肝炎，管粮防霉，改良饮水，适量补硒”的综合性预防措施，自上世纪九十年代开始，把工作重点转移到肝癌的流行病学、病因学和预防研究方面，取得了一系列新进展。

启东是国内最早使用乙肝疫苗预防新生儿HBV感染的地区之一，近8万人的队列至今仍在延续观察，保护乙肝感染的效果已十分肯定，作为肝癌预防战略的目标也已初具端倪。随着肝炎防治工作的推进，乙肝疫苗普遍接种，启东学龄前儿童的HBsAg阳性率仅为0.29%，低于全国平均水平（0.9%）。

启东居民以往以玉米为主粮，70年代时玉米中AFB1污染率曾高达35-98%，研究证明，HBV感染加上AFB摄入的协同致肝癌作用会提增3倍以上。随着“管粮防霉”预防措施、耕作制度和粮食供应体制的改革，启东居民的膳食结构发生了根本性变化。AFB1的摄入已大大降低。血液和尿液中检出AF的含量已降至接近正常水平。

过去，启东的饮水类型有宅沟、泯沟、河、浅井和深井水五种。流行病学调查发现不同饮水类型的居民，其肝癌发病率有显著性差异，依次分别为141.40/10万、72.32/10万、43.45/10万、22.26/10万和0.23/10万，说明饮水污染程度与肝癌发病密切相关。自2005年12月始，启东分4期完成了区域供水计划，总投资逾10亿元，管线长250多公里，使全市居民村村户户都饮用上了符合国家卫生标准的自来水，这是政府关注民生的重大成果，也是肝癌预防所期盼的结果。从此，饮水污染这一肝癌病因得到了彻底控制。

初期调查发现，启东居民的血硒水平与肝癌发病率呈负相关，国内其他地区的调查结果也如此。研究结果显示，适量补硒可提高人体血硒水平，调节免疫功能，连续补硒三年，累计肝癌发病率仅为对照组的2/3，具有显著意义。近期发现，补硒对肝癌发病率的干预作用还有一定的延迟效应。但终因证据不足，“九五”以后国家不再将此列为重点项目，国际上也不再形成研究热点，作为肝癌病因已渐趋边缘化。

启东是国内最早开展甲胎蛋白（AFP）检测的地区之一。1971-1977年，通过200多万人次的AFP普查，基本掌握了AFP的临床规律，发现了一大批无症状和体征的早期肝癌病人，从而更新了肝癌的临床概念，治疗效果和总体生存率获得大幅提高。接着小肝癌和亚临床肝癌的研究，AFP低浓度持续阳性者的随访前瞻，使肝癌早诊早治取得突破性进展。20世纪80年代末，启东重新评估了AFP普查的作用，从卫生经济学和肝癌早诊早治的战略需要考虑，率先提出了选择特定高危人群进行筛检的模式，率先提出了选择特定高危人群进行筛检的模式，并大胆实施地40万人群范围的周期性筛查试验方案，该方案是国内第一个有随机对照的肝癌筛检研究，结果证明，在高危人群中开展肝癌筛查是可行的，有效的。后经90年代扩大规模的实践和改善，现已成为成功的经验而推广应用。

启东经过40年的防治实践和长期监测，过去启东肝癌发病约占全部癌症发病的1/3，最高时达38%，而到2008-2011年，这个比例仅为20.69%-24.88%，说明肝癌对启东居民的危害程度已明显减弱。尽管现在启东每年发生的肝癌人数仍处高位，但数据表明这与人口老龄化有关。启东在2005年就曾报道，35岁以下人群的肝癌发病率已呈下降趋势。今年通过资料分析，显示启东肝癌的标化发病率和死亡率均呈下降趋势，尤其是44岁以下人群下降更为明显，这体现了肝癌防治的最显著成效。

另外，据流行病学调查研究显示, 肝癌的家族聚集性发病倾向很明显, 阳性肝癌家族史人群可能发生肝癌的机率远高于阴性人群, 而相关的分子流行病学研究也认为，遗传易感基因在肝癌的发病危险因素中有重要作用。随着基因组学技术和分子生物学技术的发展，我们可以通过基因检测的方式了解自身与肝癌发生相关的基因变异信息，从而了解自身患肝癌的风险。

参考文献

【1】Chen T, Qian G, Fan C, et al. Qidong hepatitis B virus infection cohort: a 25-year prospective study in high risk area of primary liver cancer[J].Hepatoma research, 2018, 4.

【2】Fan C, Li M, Gan Y, et al. A simple AGED score for risk classification of primary liver cancer: development and validation with long-term prospective HBsAg-positive cohorts in Qidong, China[J].Gut, 2018: gutjnl-2018-316525.

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